Alber.F - 试验设计
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items: 质量源于设计QbD学习笔记
items: 试验设计（DOE）学习杂记——设计开发工具

质量源于设计QbD学习笔记
type: item
date: 2019-08-31T10:07:00+08:00
description: 2002年，美国制药业认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA考虑给予制药业一定的自治。但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括产品质量属性、工艺对产品的影响、变量的来源、关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为制药业，要对产品质量属性有透彻的理解，要对工艺进行详实的科学研究，要对质量风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。但是面对成千上万的药物主文件（DMF），由于FDA药品审评人员有限，以及这些有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查上和突发事件处理上，因此，用于质量审评的人员数量非常有限。为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。于是，开始有了QbD理念。质量源于设计，与其说是方法，还是不如说是意识，或者用现在流行语——思维方式的改变，学习QbD需要了解几个概念：目标质量概况（QTTP），也称目标产品质量概括Target Product Quality Profile，TPQP；关键物质属性Critical Material Attribute，CMA；关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）；设计空间（Design Space）：输入的变量（如物质属性等）和已被证明可提供质量保证的工艺参数的多维组合和相互作用。试验设计（DOE）。质量设计是以预先设定的目标产品质量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。实施QbD的流程一般有以下5个步骤：（1）确定产品的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs），包括理化性质、生物学特性及其他质量相关性质；（2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系；（3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；（4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空间（Control Space）；（5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制，持续改进工艺，保证质量的稳定性。实施QbD五个关键因素：工艺理解，设计空间，生产设计，工艺改进和工艺异常。 简单地说，QbD就是在确定研究对象和想要达到目标的基础上，通过大量的处方筛选和工艺研究，找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围，由此建立产品的质量体系。从数学角度上讲，QbD是原料、辅料、工艺和包装的函数。即原料药、辅料、工艺和包装都是自变量，药品质量是因变量。中国制药技术《实施“质量源于设计”的五个关键因素》1、 “质量源于设计”简介质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。 ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。通过QbD可以找出这个范围，并建立设计空间（Design Space）。ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和相互作用”，就是各种影响产品质量的关键…

试验设计（DOE）学习杂记——设计开发工具
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date: 2019-08-29T22:54:00+08:00
description: Design Of Experiment（试验设计），是对过程或产品进行改善或优化，找出最佳关键因子的方法。试验设计是以概率论和数理统计为理论基础，经济地、科学地设计试验和分析试验结果的过程方法，而不是一个简单的工具。一、DOE的优势可同时变动和测试多个变量的影响；实验次数少：L8（2）= 128 次（全部组合）；效果最好最可靠；实验周期最短；成本最低二、应用范围新产品研制开发；产品设计参数优化；为产品选择最合理的配方；过程设计与优化，寻找最佳生产条件；提高老产品质量或产能；用于质量改进，解决长期质量问题。三、3个基本原则随机化Randomization，其目的是使系统误差 转化为随机误差，并利用随机误差相互抵偿的特性，以减少试验误差。重复性Replication，试验可以被重复、然后结论经得起重复试验的检验;分组原则Blocking,消除试验过程中的系统误差对试验结果的影响;四、流程DOE包含计划-实施-分析三个阶段8个步骤：步骤1：明确目的步骤2：选择品质特性（响应Y）步骤3：选择确定因子及其水平步骤4：选择试验计划步骤5：实施试验，收集记录数据 （确保测量系统可信（MSA））步骤6：整理数据，建立分析模型步骤7：分析数据，确定最优因子组合步骤8：验证设计五、试验计划常用工具六、定义可控因子：在实验过程中可以精确控制的因子。失拟误差(lack of fit):所采用的模型函数F与真实函数间的差异。望大：希望输出Y越大越好。望小：希望输出Y越小越好。望目：希望输出Y与目标值越接近越好。效应：一个因子在不同水平下的变化导致输出变量的平均变化。交互效应：如果一个因子的效应依赖于其它因子所处的水平时，则称两个因子间有交互效应。七：相关链接正交试验百度百科介绍田口方法百度百科介绍响应曲面设计 百度百科介绍单因子试验来自搜狐